È praticamente impossibile individuare una branca della medicina in cui l'elettronica non entri oggi in maniera pesante. La stessa chirurgia, nel suo percorso verso tecniche sempre meno invasive e in grado di abbreviare la degenza dei pazienti, si avvale oggi dell'impiego di sistemi robotizzati che danno al chirurgo una carta in più in termini di dexterity, permettendogli di superare le limitazioni naturali del movimento della mano. Grazie alla tecnologia, è infatti in grado di compiere una gamma di movimenti più estesa di quanto non sia concesso fare con gli strumenti tradizionalmente utilizzati nelle procedure poco invasive.
Se nel passato questa collaborazione interdisciplinare era indirizzata alla realizzazione di sempre più sofisticate e precise metodiche di diagnosi e di terapia come Tac, Pet, Rm e medicina nucleare, da qualche anno grazie ai crescenti sviluppi della microelettronica si è aperta la strada verso l'implementazione di dispositivi impiantabili che rendono possibile una più capillare sorveglianza di alcune funzioni vitali anche fuori dalle strutture sanitarie. È il caso dei pace-maker e dei defibrillatori impiantabili, dei monitor per elettrocardiogramma dinamico (Holter), delle micropompe a infusione per la somministrazione controllata di farmaci come nella terapia del diabete e delle protesizzazioni acustiche tramite impianto cocleare, per citare solo alcune delle innumerevoli applicazioni che sono oggi rese possibili dalle tecnologie elettroniche dell'infinitamente piccolo.
Tendenze positive per i chip medicali
I costruttori di circuiti integrati, condizionati dalle quantità, hanno sempre trattato il medicale come un mercato di nicchia e, pertanto, poco appetibile. Salvo alcune realizzazioni custom patrocinate da colossi della diagnostica o del controllo del ritmo cardiaco, hanno trovato vita comoda e ben remunerata nel consumer, capace di assorbire una grande quantità di dispositivi che, tutto sommato, facevano dormire sonni tranquilli. Ben altra cosa è il life support, in cui la vita di un paziente dipende strettamente dal buon funzionamento di un'apparecchiatura e di tutti i suoi componenti. Oggi le cose stanno cambiando: innanzitutto la lotta per la sopravvivenza si è fatta più accanita, tanto da rendere indispensabile per i costruttori trovare altri posti al sole dove piazzare le migliaia di pezzi che la tecnologia ha reso producibili. D'altro canto, gli alti costi della sanità e la crescita della vita media degli individui impongono una drastica riduzione delle degenze ospedaliere, creando la necessità di una prevenzione più efficace, più mirata e in grado di tenere i pazienti a casa loro, per ricoverarli solo quando è strettamente necessario e per il minor tempo possibile. Da queste esigenze, nasce una crescente domanda di sensori impiantabili, in grado di avvertire il mondo esterno che qualcosa dentro non funziona, di dispositivi impiantabili sempre più sofisticati in grado di ripristinare immediatamente funzioni vitali quali il ritmo cardiaco, di sistemi altamente evoluti per fare diagnosi estremamente precise, e di sistemi altrettanto evoluti per rendere la chirurgia sempre meno invasiva.
Sono queste le occasioni che i costruttori di circuiti integrati attendevano per rivolgersi al medicale, in grado oggi di esprimere quantità per loro più allettanti che nel passato. Stime di Technology Forecasters danno infatti per certo che le rendite della produzione di chip medicali cresceranno di dieci volte nel prossimo decennio, in un mercato che dai 3,3 miliardi di dollari del 2006 passerà a 7,4 nel 2011. Sempre secondo la stessa fonte, l'industria dell'elettronica medicale, che nel 2005 ha mosso globalmente qualcosa come 44 miliardi di dollari, si avvia a balzi dell'8% annuo verso i 65 miliardi previsti nel 2010. Oltreoceano, il mercato statunitense ha evidenziato una crescita quasi doppia rispetto al Pil, con investimenti in nuovi prodotti e sviluppo tecnologico di oltre l'11% dei ricavi. Sempre negli Usa, secondo Health Affairs, i 1.700 miliardi di dollari spesi nel settore sanitario nel 2003 raggiungeranno la rispettabile cifra di 4.000 miliardi di dollari entro il 2015.
Produttori di chip in movimento
Il risultato di questo fermento è evidente: Texas Instruments crea un gruppo che si occupa di medicale ed elabora un Dsp da 20-30 Mips a basso consumo, in casa Intel nasce un Digital Health Group, e Microchip ne segue l'esempio, per non parlare di Analog Devices, Maxim e Qualcomm, che stanno incrementando la produzione nel settore. Ma se i componenti custom nascono per soddisfare esigenze ad alta specificità, esiste comunque un grosso paniere di dispositivi sviluppati per impieghi industriali in cui il progettista di apparecchiature medicali può attingere a piene mani e, basandosi su una buona dose di esperienza e di competenza normativa, utilizzarli nel migliore dei modi. Per fare un esempio, Edmund H. Suckow di Fairchild illustra in un suo articolo alcune funzioni che, create per ambienti industriali o telecom, possono trovare valida applicazione nel settore medicale. Secondo Suckow, infatti, il medicale può trarre grande vantaggio dalle innovazioni tecnologiche che hanno caratterizzato il mercato della telefonia cellulare: con l'aumento di pazienti affetti da diabete e da patologie cardiache, cresce il bisogno di dispositivi portatili e affidabili per il controllo domiciliare di alcuni parametri importanti, con la possibilità di entrare tempestivamente in comunicazione con un centro di intervento quando necessario. Ovviamente, vista la crescente diffusione di Asic ed Fpga, è abbastanza scontato il loro impiego come nucleo centrale in dispositivi medicali portatili: accanto però agli innegabili vantaggi economici vi sono alcune questioni che devono essere attentamente considerate. Il trend che vuole valori sempre più bassi per la tensione di alimentazione, cosa apprezzabile per un funzionamento a batteria, è soddisfatto dalla tecnologia che sta alla base degli Asic assieme all'elevato gate count al loro interno; il rovescio della medaglia è però la sensibilità di questi dispositivi a cariche elettrostatiche ad alta tensione, anche se a bassa corrente. Pur essendo tipico per gli Asic un Esd rating di 2 KV Hbm (Human Body Model), qualche problema può verificarsi in quei semiconduttori che fanno capo a connettori di I/O. La situazione può essere risolta ricorrendo all'impiego degli analog switch, nella cui produzione Fairchild occupa una posizione di primo piano, ovunque sia necessario interfacciare un segnale di qualsiasi natura proveniente da o verso l'esterno. Questi componenti possono facilmente sopportare da 8 a 10 KV Hbm, con la larghezza di banda che va da pochi kHz al GHz dei video switch di ultima generazione. In configurazione Spdt o Spst e numero per package da uno a quattro, sia in single ended che in differenziale, essi non solo proteggono gli Asic ma permettono di accrescere le funzionalità dell'apparecchiatura. Ad esempio, in un misuratore di glicemia possono essere utilizzati per ridondanza due sensori per l'analisi del sangue: sarà un Spdt a selezionare quello dei due che dovrà dialogare con l'Asic. In altri casi possono servire a commutare due generatori audio a una cuffia, o a eliminare i fastidiosi “pop” che si verificano all'inserzione del jack.
Altra importante prerogativa di ogni dispositivo portatile è l'espansione della memoria. La scelta tra i media stick è ampia: SD, MicroSD e XD, come ampia è la disponibilità di applicazioni che possono essere supportate dalle SD cards: Bluetooth, Wi-Fi, scanner di impronte digitali e Gps.
Gli analog switch possono tornare utili anche per scegliere tra vari display: sebbene questa non sia una esigenza molto comune in dispositivi medici portatili, una uscita video sta diventando usuale, sia per visualizzare una serie di misurazioni accumulate nel tempo, sia per istruire all'uso dell'apparecchio. Spesso i produttori di Asic forniscono la grafica come opzione: in tal caso è necessario un driver video per pilotare l'uscita e, a tale scopo, il FMS6501 di Fairchild rappresenta un'ottima scelta come ultra compatto filtro video e line driver con funzioni di protezione Esd.
Ma se c'è una porta video, perchè mai non usarla anche per importare ed esportare dati? E già che ci siamo, potrebbe servire anche per caricare la batteria. Queste sono le prerogative dello standard Usb che, dopo aver sostituito le tradizionali porte seriali, sta raggiungendo una maturità contrassegnata da un incremento di prestazioni: un esempio è l'Usb Otg (On-The-Go) che, svincolandosi dalla presenza di un Pc per gestire il link di comunicazione, consentirebbe ad un dispositivo medicale di poter essere collegato direttamente ad una stampante. E se l'Usb fosse wireless sarebbe ancora meglio. A questo punto nasce il problema: è preferibile che il transceiver Usb sia integrato nell'Asic oppure ne stia fuori? In quest'ultimo caso, vale quanto detto a proposito degli analog switch e della possibilità di liberare pin dell'Asic per I/O più complessi e funzionare come buffer Esd al fine di proteggere il più costoso core. Un tale transceiver Usb di produzione Fairchild offre, con i suoi 15 KV, il più alto grado di protezione Esd disponibile sul mercato. La porta Usb di un Pc è in grado di fornire 5 V con una corrente di 500 mA: questa sorgente può essere utilizzata per alimentare il dispositivo o per caricare la batteria, ovviamente senza superare il limite di assorbimento. A questo fine, un dispositivo di limitazione della serie Intellimax di Fairchild può essere una buona scelta.
Le potenzialità della tecnologia mobile, resi manifesti dagli sviluppi della telefonia cellulare, hanno reso esigenti anche gli utenti del medicale portatile, che pretendono facilità d'uso, robustezza ed affidabilità. I costruttori devono pertanto soddisfare queste richieste in analizzatori di sangue, misuratori di pressione, termometri, mettendo in grado l'utilizzatore di eseguire test affidabili, specie in connessione con un Pc via Usb.
Un esempio di applicazione Asic nel medicale a firma Imec, è un front-end destinato alla acquisizione di biopotenziali per Eeg (encefalogramma), Ecd (elettrocardiogramma), ed Emg (elettromiogramma). Il circuito comprende un instrumentation amplifier a chopper e con accoppiamento in AC, uno stadio per eliminare i disturbi impulsivi, uno a guadagno costante e un terzo a guadagno variabile, definito dal rapporto tra le capacità. L'assorbimento di corrente è di soli 20 μA, ad una tensione di 3 V; il rumore riferito all'ingresso è 6 nV/√Hz, mentre la reiezione di modo comune supera i 110 dB con un offset di elettrodo di 50 mV DC. Il guadagno totale può essere settato digitalmente a 400, 800, 1600 o 2600, come pure la larghezza di banda che può essere ottimizzata in funzione della morfologia del biopotenziale da acquisire. L'autonomia, fornita da due batterie convenzionali di tipo AA, è superiore a tre anni.
Le nuove sfide della medicina senza fili
Se nelle grandi apparecchiature vengono utilizzati circuiti nati per applicazioni generali, è nei dispositivi impiantabili che l'industria dei semiconduttori si deve misurare con le sfide più ardue e stimolanti. Il “sempre più piccolo” impone infatti una molteplicità di esigenze spesso difficili da conciliare: alla estrema miniaturizzazione, che implica una rincorsa verso tecnologie sempre più “nano”, si affianca il bisogno di garantire una lunga autonomia anche in presenza di richieste energetiche di una certa rilevanza. Un tipico esempio è il defibrillatore impiantabile che, quando è necessario ripristinare il corretto ritmo cardiaco, deve fornire una scarica di qualche decina di Joule pur assicurando un funzionamento ininterrotto mediamente per cinque anni. Un'altra esigenza è quella di consentire una comunicazione tra dispositivo impiantato e il mondo esterno, sia per la rilevazione di parametri vitali che per scopi di configurazione, senza collegamento fisico ma tramite un link RF.
Queste necessità sono oggi soddisfatte dalla disponibilità di dispositivi come l'RF transceiver impiantabile ZL70101UBJ di Zarlink, leader nelle soluzioni RF Ulp (Ultra Low Power) per il medicale e dell'omologo ZL70101LDG1, che realizzano un link half duplex intra/extra paziente in banda ISM 433 MHz.
Le applicazioni vanno dal pacemaker al defibrillatore impiantabile, dai neurostimolatori alla lettura di sensori da impianto, alle pompe impiantabili per insulina.
Differenti solo per l'aspetto (die per la versione impiantabile, QFN a 48 pin per impieghi extracorporei), sono caratterizzati da un consumo di corrente estremamente basso che va da 5mA in modo normale a 1mA in low power mode, con un circuito di wake-up da 250nA.
Il core ZL70101 comprende un transceiver in banda 400 MHz, un Mac (Media access controller) ad alte prestazioni con correzione automatica d'errore e un Wake-Up Receiver in banda ISM 2,45 GHz. L'estrema affidabilità del collegamento è ottenuta grazie ad una codifica di tipo Reed-Solomon abbinata a Crc (Ciclical redundancy check) error detection: il risultato è un Ber (Bit error rate) inferiore a 1,5x10-10, passibile di riduzione a 2x10-14 con messaggi di housekeeping, su una qualità di canale di 10-3 Ber. Il ZL70101 può funzionare in due modalità operative distinte, definite allo start-up: come dispositivo impiantato o Imd (Implantable Medical Device) o come stazione base esterna (Base Mode). Nel primo caso, allo scopo di minimizzare il consumo di potenza, il transceiver si trova in stato di stand-by a ridottissimo assorbimento dal quale può essere rimosso per mezzo di un link a 2,45 GHz o direttamente dal processore impiantato attraverso il pin WU-EN, per iniziare la comunicazione. Queste possibilità permettono di implementare quattro opzioni differenti per il wake-up del transceiver:
- risveglio tramite un messaggio codificato a 2,45 GHz, ricevuto e interpretato in una modalità ad assorbimento ultra basso;
- risveglio e messa in attesa attraverso il link a 400 MHz, con assorbimento di corrente però superiore che nella predente opzione;
- risveglio per la trasmissione di un segnale di emergenza, senza Cca (Clear Channel Assesment) da parte della stazione base.
- risveglio tramite un link induttivo a bassa frequenza, come avviene solitamente nei pacemaker e negli Icd (defibrillatori impiantabili).
- A sua volta, la modalità Imd (impiantabile) permette due configurazioni diverse, la prima ottimizzata rispetto al minor numero di componenti esterni, la seconda rispetto alle migliori prestazioni in assoluto. Il chip viene fornito, come detto, in due versioni: il die destinato a tutte le applicazioni, impianto compreso, e il QFN solo per impieghi esterni.
Un altro IC prodotto da Zarlink per il medicale è il ricetrasmettitore ZL70250 per applicazioni di telemetria wireless a basso assorbimento. Questa caratteristica, ottenuta grazie ad una tensione di alimentazione da 1,2 a 1,8 V e un consumo di corrente inferiore a 2 mA in trasmissione (-10 dBm) e ricezione, permette di realizzare dispositivi di dimensioni estremamente ridotte alimentati da minuscole batterie a bottone o da sistemi autogeneranti (energy harvesting) e con un minimo numero di componenti esterni. Una ulteriore riduzione di energia assorbita è resa possibile dalla suddivisione in pacchetti delle informazioni trasmesse, raggiungendo così livelli di consumo medio straordinariamente bassi. La potenza di uscita è programmabile: se le caratteristiche del link lo consentono questa può essere ridotta a -25 dBm per un ulteriore incremento di autonomia, mentre può essere aumentata fino a 0 dBm per compensare le perdite dovute ad una antenna scarsamente dimensionata o all'assorbimento da parte dei tessuti organici. Anche il data rate, che può arrivare fino a 186 kbit/s, concorre a determinare il ragguardevole livello di efficienza di 13 nJ/bit, che si traduce in una portata di alcune centinaia di metri.
La banda di funzionamento, da 795 a 965 MHz, lo rende compatibile con la nordamericana 902-928 MHz e la europea 863-870 MHz. Anche in questo caso l'alto grado di integrazione consente di implementare un sistema completo con il minor numero di componenti esterni: per la parte RF sono richiesti solamente una antenna, con l'eventuale circuito di accordo, un quarzo a 24 MHz e una resistenza per il bias di riferimento. Sempre allo scopo di mantenere al minimo l'assorbimento di potenza, lo ZL70250 offre la possibilità di agire su diversi parametri di ottimizzazione aggiustabili in maniera del tutto automatica tramite un'interfaccia di controllo. La presenza di un Mac (Media Access Controller) ad alta flessibilità consente un interscambio di informazioni tra l'IC e il microcontrollore esterno particolarmente efficiente e ottimizzato dal punto di vista della quantità di dati.
Per supportare la realizzazione di sistemi di telemetria medica impiantabili basati su ZL70101, Zarlink offre un Adk (Application Development Kit) che costituisce un indispensabile punto di partenza per acquisire rapidamente il necessario know-how per prototipare e completare lo sviluppo per una specifica applicazione. È lo ZLE70101 Adk, corredato di tutta la documentazione hardware comprendente schemi elettrici, file Gerber e part list, come pure del software di base in C con il sorgente pronto per un utilizzo custom: è richiesto solo un Pc per il running dell'interfaccia grafica.
Altri componenti del kit sono:
- una scheda Applications Development Platform ADP100 provvista di porta USB 2.0 per la comunicazione con il PC su cui gira l'interfaccia grafica e l'applicativo per impianto o stazione base;
- una scheda Applications Implant Mezzanine AIM100 che, inserita sulla ADP, implementa le funzioni Mics (impianto). Comprende l'IC ZL70101 e tutti i componenti discreti necessari al funzionamento del link 400 MHz / 2,45 GHz. Alimentata a batteria, simula un dispositivo impiantato;
- una scheda Base Station Mezzanine BSM100 che, inserita sull'ADP, implementa le funzioni di stazione base. Comprende l'IC ZL70101, un trasmettitore a 2,45 GHz per il wake-up, tutti i componenti per il link 400 MHz / 2,45 GHz e un microcontrollore con interfaccia Jtag collegata allo ZL su bus standard Spi;
- una scheda Mics Test Adapter MTA100 per la raccolta dei segnali digitali e analogici dallo ZL sulla Bsm o sulla Aim;
- una scheda Programmer Cable Adapter PCA100 per il download e debugging del software dell'application microcontroller;
- antenne per un funzionamento ottimale sulle bande 402-405 MHz e 2,45 GHz;
- embedded firmware per AP100, BSM100 e AIM100;
- Pc Gui software in ambiente Windows su Cd. È una interfaccia grafica particolarmente user-friendly per scopi di controllo e dimostrazione delle possibilità dello ZL in applicazioni Mics.
Un altro costruttore di IC studiati espressamente per impieghi medicali è AMI Semiconductor, una compagnia di ON Semiconductor, all'avanguardia nella implementazione di soluzioni digitali, mixed-signal e di sensoristica destinate a dispositivi impiantabili, protesi acustiche e sistemi di patient monitoring. Nel 2005 è entrata in partnership con Interventional Rhytm Management, colosso della gestione del ritmo cardiaco, per la fornitura di soluzioni Asic low-power mixed-signal da impiegarsi in un progetto rivoluzionario di dispositivi per elettrofisiologia cardiaca. L'approccio innovativo è la realizzazione di pacemaker e defibrillatori in grado di essere impiantati direttamente nel sistema vascolare e, quindi, senza ricorrere ad interventi di chirurgia particolarmente invasivi. In questa ottica è stato individuato come primo obiettivo un defibrillatore intravascolare impiantabile (IID) per la prevenzione della morte improvvisa. Altri successi più recenti di AMI sono lo sviluppo di un neurostimolatore (Responsive Neurostimulator System) per il trattamento dell'epilessia per conto di NeuroPace e una partnership con Cochlear per la costruzione di un system-on-chip di nuova generazione basato su Dsp. In entrambi i casi si tratta di realizzazioni custom molto finalizzate, per le quali AMI è stata scelta per la sua esperienza nello sviluppo di tecnologie mixed-signal particolarmente avanzate per applicazioni mediche. Nel trattamento dell'epilessia, lo stimolatore RNS di NeuroPace ha la funzione di rilevare una qualsiasi attività elettrica cerebrale fuori norma e di produrre una successiva stimolazione per ripristinare la normale funzionalità prima che il paziente manifesti dei sintomi. Per questo scopo lo stimolatore viene impiantato nel cranio e collegato elettricamente nei pressi del “focus” dove ha origine la crisi; la precisa applicazione dello stimolo consente di ridurre l'incidenza degli episodi abbattendo così la necessità di somministrazione di farmaci con pesanti effetti collaterali. Anche nel caso di Cochlear sono state determinanti le stesse motivazioni: l'impianto cocleare è infatti un dispositivo in cui una parte impiantata, bypassando le cellule ciliate distrutte all'interno della coclea e stimolando elettricamente il nervo acustico in un punto ben daterminato, permette di ripristinare la funzione uditiva. Il segnale, opportunamente elaborato, viene fornito, per mezzo di un link induttivo, dalla parte esterna che comprende un processore audio e un trasmettitore, mentre la parte interna, impiantata sottopelle, è composta da un ricevitore e da un set di elettrodi connessi alla coclea.
Il crescente interesse nello sviluppo di sensori intracorporei sempre più sofisticati è la risposta al bisogno di una sanità più efficiente, basata sulla prevenzione. Il sensore impiantato, infatti, è in grado di manifestare una situazione di pericolo al suo insorgere, mettendo le strutture preposte in condizione di attuare gli interventi più opportuni. È questo, ad esempio, lo scopo del brevetto concesso dall'US Patent Office ad ISSYS nel giugno 2007 con oggetto un sensore impiantabile per la rilevazione della pressione intravascolare. È infatti frequente che i bypass cardiaci col tempo siano soggetti a fenomeni di calcificazione o stenosi, col pericolo di ostruzione. Con un sensore di questo tipo, è possibile tenere sotto controllo senza interruzione e in maniera non invasiva sia la pressione che il flusso di sangue all'interno del condotto, con l'emissione di un segnale di allarme che sollecita l'intervento, riducendo così la frequenza delle visite e dei ricoveri di controllo.
Il futuro è sempre più micro
Nell'arena del sempre più piccolo i Mems sono destinati ad un futuro di primo piano. Le ridotte dimensioni in cui questa tecnologia riesce ad implementare dispositivi elettromeccanici trovano un campo di applicazione particolarmente ricettivo nei dispositivi impiantabili, soprattutto nel settore della somministrazione controllata di farmaci. La patologia che più sarà avvantaggiata da questa vera e propria rivoluzione tecnologica è sicuramente il diabete, in cui la necessità di più iniezioni di insulina nel corso della giornata incide pesantemente sulla qualità di vita dei pazienti. È del maggio 2007 un accordo tra STMicroelectronics e Debiotech finalizzato allo sviluppo di una nanopompa in tecnologia Mems per la infusione continua di insulina, inserita in un cerotto usa e getta. Prendendo il via da un progetto di base premiato nel 2006 con lo Swiss Technology Award, l'accordo rappresenta l'imprimatur ufficiale alla industrializzazione e alla successiva immissione sul mercato del dispositivo. Destinato a sostituire gli attuali sistemi di infusione, presenta il vantaggio di avere dimensioni estremamente ridotte, una maggiore affidabilità e di consentire una migliore precisione nel controllo del dosaggio di insulina. Il principio è quello di una pompa volumetrica, in cui il volume di una camera varia con la deformazione di una membrana di silicio indotta da un disco piezoelettrico; due valvole bloccano alternativamente ingresso e uscita, forzando il flusso del liquido nella direzione opportuna. A pompa spenta entrambe le valvole sono chiuse, evitando così perdite di farmaco anche in presenza di sovrapressione sulla membrana. Il flusso è linearmente regolabile tra 0 e 100 μl/ora, con una precisione +/-5%, ed è proporzionale alla frequenza di comando del disco piezoelettrico, mentre il dosaggio minimo unitario, corrispondente al volume della camera, è pari a 150 nl. Le dimensioni del chip sono 16x12x1,86 mm.
Trattandosi di un dispositivo usa e getta, e tecnologicamente adatto a produzioni in grande scala, si prevede un costo più abbordabile rispetto alle attuali pompe e quindi una maggior diffusione, con grande beneficio sia per i pazienti che per le strutture sanitarie. La disponibilità sul mercato è prevista nel corso del 2008.
Per restare nel campo della infusione di farmaci, anche la semplice siringa ipodermica può trarre vantaggio dalla tecnologia Mems: tutti, chi più chi meno, siamo infastiditi dall'ago. Ebbene l'israeliana NanoPass Technologies sta investendo molto nello sviluppo di array di microaghi praticamente invisibili che, non raggiungendo le terminazioni nervose, non provocano dolore. Denominati MicroPyramids per la loro forma, hanno punta con diametro inferiore ad 1 μm e presentano l'innegabile vantaggio di non suscitare terrore nei bambini, assieme a un basso rischio di contaminazione e alla possibilità di somministrare anche sostanze molto dense.
